2021年12月11-14日，万众瞩目的美国血液学会年会（ASH）已如期召开，此次会议开展至今已是第63届。 会议期间，来自浙江大学医学院附属第一医院血液科的金洁教授展示了第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼（Dasatinib）在慢性粒细胞白血病（CML）慢性期患者一线治疗中疗效和安全性的2年随访结果。【天晴血液】特邀金洁教授针对这一结果的最新研究数据进行点评，详情如下。 研究概述 题目： Efficacy and Safety of Generic Dasatinib As First-Line Treatment in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Final Analysis with 2-Year Follow-up 摘要编号： 3616 汇报时间： 2021 年 12 月 13 日，星期一，下午 6:00-8:00 研究背景：达沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在中国已被批准作为慢性期（CP）慢性粒细胞白血病(CML)患者的二线治疗，但在美国、欧盟达沙替尼早已获批一线适应症，NCCN、ELN、中国CML指南均对达沙替尼用于CML一线治疗有所推荐。早期研究已证实了达沙替尼的疗效，12个月时主要分子学反应（MMR）率为80.8%(42/52)。研究者于2016年5月至2018年10月启动了一项前瞻性、多中心、单臂的临床试验(NCT04925141)，并达到了主要终点。本文报道了2年随访的最终分析结果，以期探索达沙替尼在中国患者中一线治疗的长期临床获益。 研究目的：这项研究的目的是评价达沙替尼作为CML-CP一线治疗的疗效和安全性。 研究方法 纳入标准：年龄≥18岁，ECOG PS 0～2，主要脏器功能完善，受试者在研究药物开始给药前6个月内确诊为Ph+的慢性期CML。 用药方案：所有新诊断的患者均接受了100 mg/d（初始剂量）的达沙替尼治疗。所有患者在第2、4、8周、第3、6、9、12、18、24个月均通过医院门诊部进行随访。随访截止至2019年12月6日，本研究所有统计分析均采用SAS 9.2软件，采用双侧检验观察差异。 研究终点：主要终点是基于第 12 个月 BCR-ABL1 ≤ 0.1%的主要分子学反应 (MMR)；次要终点是在第 3、6 和 18 个月时达到并维持 MMR 的患者比例；明确第6、12 和 24 个月的累积 MMR 率。 研究结果 该研究共纳入59例患者，中位年龄为44岁（19～70岁），基于Sokal预后评分系统，7%的患者为高危。 疗效分析结果：第12个月时，80.4%(41/51)的患者达到MMR，6个月和24个月时的完全血液学缓解率(CHR)分别为90.6%和88.4%。第12个月时，累积完全细胞遗传学反应(CCyR)率为85.5%(47/55)，累积MMR率76.4%(42/55)。第24个月时，累积MMR率为73.7%，累积MR4.0率为63.6%，累积MR4.5率为58.2%，累积完全分子学缓解(CMR)率为58.2%。 图：患者经达沙替尼治疗后不同时间段的疗效评估情况 安全性分析结果：最常见的血液学不良事件(AE)为血小板减少(42.4%)，其中11.9%的患者为III-IV级。在非血液学AE中，20.3%的患者有胸腔积液，18.6%为I-II级，而仅1.7%为III-IV级。 研究结论 本文首次报道了达沙替尼用于中国CML-CP患者一线治疗时24个月的临床获益情况；安全性与原研研究数据相似。 专家点评 慢性粒细胞白血病（CML）是一种发生在多功能造血干细胞上的恶性髓系增生性疾病，约占新诊断成年人白血病的15%。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用革命性地改善了CML患者的治疗和生存，单用伊马替尼治疗CML患者的生存期已接近正常预期寿命，但原发药物的不良反应和耐药复发仍然存在。美国食品药品管理局（FDA）目前已批准伊马替尼、达沙替尼等4种TKI用于CML慢性期（CML-CP）的一线治疗。随着TKI的升级及应用，CML的治疗目标也在发生演变。《2020年中国CML诊断与治疗指南》[1]指出尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）及更深的分子学反应是治疗CML的近期目标，而改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标，功能性治愈成为越来越多CML患者的追求目标。 达沙替尼是较早研发的二代TKI，其体外药效是伊马替尼的325倍[2]。它还能抑制Src家族激酶，可能在阻断关键的细胞增殖、蛋白质合成等信号通路方面发挥作用。开放性、Ⅲ期DASISION研究5年随访数据[3]表明作为CML-CP的一线治疗，达沙替尼与伊马替尼相比具有更快、更深入的分子学缓解。但在国内尚缺乏探讨达沙替尼一线治疗CML-CP患者的长期疗效和安全性数据。 本文首次报道了达沙替尼一线治疗中国CML-CP患者的24个月临床疗效数据，结果显示第12个月时80.4%(41/51)的患者达到MMR， 24个月累积MMR率为73.7%，累积MR4.0率为63.6%，证实了达沙替尼一线治疗的长期疗效。STIMI研究[4]曾报道MR4维持时间是成功停药的预测因素之一,该研究24个月累积MR4.0率为63.6%，这就意味着这部分患者未来有可能实现停药的目标。同时，安全性方面，本研究中III-IV级的血液学不良反应发生率低，并且备受关注的胸腔积液发生率，III-IV级仅1.7%，整体安全性较好。总之，该研究为达沙替尼在中国能用于CML-CP一线治疗提供了重要的循证医学证据，为将来能有更多的患者实现停药的目标带来可能。 [参考文献] [1]慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）[J].中华血液学杂志,2020,41(5):353-364. [2] Tokarskim JS，et al. Cancer Res，2006，66（11）：5790-5797. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-05-4187. [3] JorgeE,et,al. JCO Published Ahead of Print on May 23, 2016 [4] Gabriel Etienne et. al, John Goldman Conference on CML 2019, Oral
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